父は俳優・映画監督ディック・キューザックで、姉ジョーン・キューザックをはじめ、ほかの兄妹たちも俳優。小学生の頃から劇団に所属し、CMの声優として活躍。17歳のときに「恋のスクランブル」（83）で本格的にスクリーンデビューを果たす。ティーン映画に多数出演し、「シュア・シング」（85）、「セイ・エニシング」（89）などで主演を務める。88年に旗揚げした劇団の監督や製作にも力を入れる。その後、高校時代の友人と映画制作会社「ニュー・シネマ・プロダクションズ」を立ち上げ、「ポイント・ブランク」（97）、「ハイ・フィデリティ」（00）の製作・脚本・主演を務める。後者ではゴールデングローブ賞（コメディ・ミュージカル部門）の男優賞にノミネートされた。その他の作品に、「コン・エアー」（97）、「マルコヴィッチの穴」（99）、「2012」（09）などがある。