Sam Rockwell è nato il 5 novembre 1968 a San Mateo, in California, figlio unico di due attori, Pete Rockwell e Penny Hess. La famiglia si è trasferita a New York quando aveva due anni, vivendo prima nel Bronx e poi a Manhattan. Quando Sam aveva cinque anni, i suoi genitori si separarono, a quel punto lui e suo padre si trasferirono a San Francisco, dove in seguito crebbe, mentre le estati e altri periodi venivano trascorsi con sua madre a New York.

Ha fatto il suo debutto come attore quando aveva dieci anni, insieme a sua madre, e in seguito ha frequentato la J Eugene McAteer High School in un programma chiamato SOTA. Mentre era ancora al liceo, ha avuto la sua prima grande occasione quando è apparso nel film indipendente Clownhouse (1989). La trama ruotava attorno a tre malati mentali fuggiti che si travestivano da clown e terrorizzavano tre fratelli a casa da soli: Sam interpretava il maggiore dei fratelli. La sua prossima grande occasione sarebbe dovuta arrivare quando avrebbe dovuto recitare in una serie TV della NBC di breve durata chiamata Dream Street (1989), ma fu presto licenziato.

Dopo essersi diplomato al liceo, Sam è tornato definitivamente a New York e per due anni ha seguito una formazione privata presso il William Esper Acting Studio. Durante questo periodo è apparso in una varietà di ruoli, come ABC Afterschool Specials (1972): Over the Limit (1990) (TV) e HBO's Lifestories: Families in Crisis (1992): Dead Drunk: The Kevin Tunell Story (Stagione 1 Episodio 7: 15 marzo 1993); il capo delinquente in Teenage Mutant Ninja Turtles (1990); e una guest star in un episodio vincitore di un Emmy Award di Law & Order (1990), mentre svolgeva una serie di lavori giornalieri regolari e si esibiva in spettacoli teatrali.

Le sue interpretazioni in The Green Mile (1999) e Galaxy Quest (1999) hanno entusiasmato il pubblico e la critica con le sue interpretazioni camaleontiche come un folle assassino nel primo e un attore sciocco nel secondo.

Più recentemente, è apparso in un'altra serie di film tradizionali, in particolare come Eric Knox in Charlie's Angels (2000) e come Zaphod Beeblebrox in The Hitchhiker's Guide to the Galaxy (2005), pur continuando a recitare in piccoli film indipendenti. Dopo più di dieci anni di attività, Sam ha guadagnato il suo successo. Nel 2018, ha vinto un Academy Award come miglior attore non protagonista come agente di polizia in difficoltà in Three Billboards Outside Ebbing, Missouri (2017).