La carrera de Don Keefer arranca en otra época del cine y ha atravesado varios cambios de industria, y su trabajo ha convivido con varias generaciones de espectadores. 'Dos hombres y un destino' figura entre sus créditos más visibles. Su debut se produjo cuando tenía 35 años. Se ha movido con especial frecuencia en el drama. Desde hace 75 años su nombre no ha faltado en los repartos. Su papel de Beggar at Courthouse en 'Mentiroso compulsivo' es de los más recordados de su filmografía.