Sean McClory wurde in Dublin, Irland, geboren, verbrachte seine Kindheit und Jugend aber in Galway. Er war der Sohn von Hugh Patrick, einem Architekten und Bauingenieur, und Mary Margaret Ball, einem ehemaligen Model.

Sean beschloss, Schauspieler zu werden und trat dem renommierten Abbey Theatre in Dublin bei (auch bekannt als National Theatre of Ireland, eröffnet 1904). Er arbeitete sich in den Reihen der Schauspieler hoch und spielte in Inszenierungen von Werken von Autoren wie William Butler Yeats und George Bernard Shaw. Schon bald übernahm er Hauptrollen, vorwiegend in Komödien (die in den 1940er- und 1950er-Jahren sehr beliebt waren).

Als Komödien nach dem Zweiten Weltkrieg an Popularität verloren, wandte sich McClory dem Film zu. Anfang 1947 wagte er den Sprung nach Amerika und versuchte, in Hollywood Fuß zu fassen. Seine ersten Rollen waren die eines typischen amerikanischen Filmcharakters: des irischen Polizisten, den er 1947 in zwei Filmen der Dick-Tracy-Reihe verkörperte. 1949 unterzeichnete er einen Kurzzeitvertrag mit 20th Century-Fox. Um 1950 war er in bekannteren Filmen zu sehen – wenn auch ohne Nennung im Abspann –, insbesondere in „Die Glasmenagerie“ (1950).

Innerhalb eines Jahres konnte McClory sein Talent in verschiedenen kleineren Filmrollen unter Beweis stellen. John Ford begann schließlich mit dem Casting – ein mühsamer Prozess für den pingeligen Regisseur – für seinen lange geplanten Film „Der Sieger“ (1952) und wählte McClory für eine kleine, aber eindrucksvolle Rolle aus. In dieser Rolle war er während des gesamten Films an der Seite von Charles B. Fitzsimons zu sehen, dem jüngeren Bruder des Filmstars Maureen O’Hara, der einen irischen Dorfbewohner spielte. Obwohl einige der Darsteller bekannte Mitglieder der „John Ford Stock Company“ waren, wurden viele Rollen mit echten irischen Dorfbewohnern besetzt (der Film wurde vor Ort gedreht). Darunter befanden sich auch zahlreiche ehemalige Mitglieder des Abbey Theatre: die Shields-Brüder (Barry Fitzgerald und Arthur Shields) und Jack MacGowran sowie O’Hara McClory. Ford wollte ihn für Rollen in mehreren seiner späteren Filme besetzen, doch McClorys voller Terminkalender für Film und Fernsehen erlaubte ihm nur, Rollen in zwei weiteren Ford-Filmen anzunehmen: „The Long Gray Line“ und „Cheyenne Autumn“.

McClory besaß einen kultivierten, neutralen irischen Akzent, der sowohl im Fernsehen als auch im Kino gut zur Geltung kam. Anders als bei irischen Schauspielern wie Barry Fitzgerald, der zwar sehr erfolgreich und beliebt war, aber aufgrund seines starken Akzents immer wieder auf die Rolle des Iren festgelegt wurde. Daher fühlte sich McClory im amerikanischen Fernsehen deutlich wohler und hatte ab 1953 viele einprägsame Rollen. Neben seinen Kinofilmen wirkte er in einer Vielzahl von Fernsehserien mit. Doch es waren seine häufigen Auftritte im Fernsehen, die McClory im Gedächtnis der Zuschauer verankerten, insbesondere in einer Reihe von Western- und Abenteuerserien (in denen er bis weit in die 1970er-Jahre hinein immer wieder irische Charaktere verkörperte).

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