Começou a fazer filmes na adolescência. Nos anos 80 faz parte do Brat Pack, um grupo de atores e atrizes jovens, poderosos e irresponsáveis, que incluía Emilio Estevez, Charlie Sheen, Judd Nelson, Demi Moore, Molly Ringwald, Ally Sheedy, Andrew McCarthy, Mare Winningham e Anthony Michael Hall, entre outros.Nos anos 80, participou de inúmeros sucesso de bilheteria como "Vidas Sem Rumo" (1983), de Francis Ford Coppola, com C. Thomas Howell, Matt Dillon, Ralph Macchio, Patrick Swayze, Emilio Estevez, Tom Cruise, entre outros; "Uma Questão de Classe" (1983); "O Primeiro Ano do Resto das Nossas Vidas" (1985); "Sobre Ontem a Noite..." (1986); "A Farsa" (1988), depois de um escândalo pessoal, parecia ter perdido a fama, quando fez a série "West Wing: Nos Bastidores do Poder" de 1999-2006, de lá pra cá só elogios.Em 1984 foi indicado ao Globo de Ouro pela atuação em "Thursday's Child", um filme para a televisão. Em 1988 foi novamente indicado ao mesmo prêmio pela atuação em "Square Dance". Em 2000 e 2001 voltou a ser indicado ao Globo de Ouro pelo papel no seriado "The West Wing". Em 2001 foi indicado ao Emmy pela atuação no mesmo seriado.Trabalhou no seriado "Brothers & Sisters", como o senador da Califórnia Robert McCallister até a quarta temporada, depois nas séries "Parks and Recreation" e "The Grinder"; entre outras. Em dezembro de 2015, Lowe foi homenageado com uma estrela no Hollywood Walk of Fame. Sua estrela está localizado em frente ao Musso e Frank Grill em Hollywood Boulevard.

Em 2011 lançou sua autobiografia, Stories I Only Tell my Friends, onde conta histórias de suas aventuras com Tom Cruise, Charlie Sheen, entre outros.