Michelle Monaghan nasceu em 23 de março de 1976, em Winthrop, Iowa. Ela é a caçula de três filhos, tem dois irmãos mais velhos, Bob e John, é filha de Sharon Monaghan, que dirigia uma creche na casa da família, e Robert John Monaghan, um operário e agricultor nas horas vagas. Depois de se formar na East Buchanan High School em 1994 em Iowa, ela estudou jornalismo por três anos na Columbia College em Chicago. A fim de pagar a faculdade, ela tinha um emprego como modelo. Restando apenas um semestre para se formar em jornalismo ela se mudou para Nova York para trabalhar em tempo integral, como modelo e seguir carreira como atriz. Como modelo ela viajou o mundo, esteve em Milão, Singapura, Tóquio e Hong Kong, e também apareceu em muitas revistas e catálogos.

Em agosto de 2005, em Sydney, Austrália, Michelle se casou com Peter White, um designer gráfico com sede em Nova York, a quem ela conheceu em uma festa em Manhattan cinco anos antes. A primeira filha do casal, Willow Katherine White, nasceu em 5 de novembro de 2008. Michelle e família residem em Nova York.

Em 2000, Michelle fez sua estreia na TV em dois episódios de Young Americans e em seguida, apareceu em Law & Order: Special Victims Unit. No cinema ela estreou em um pequeno papel no filme Perfume, como Henrietta, este foi seguido por um outro pequeno papel no filme Infidelidade. Michelle conheceu a fama em 2002 quando co-estrelou como Kimberly Woods para uma temporada na série de TV Boston Public. Após várias aparições em papeis de apoio, ela retornou às telonas, nos filmes Acontece nas Melhores Famílias de 2003, Sobre Pais e Filhos de 2004 e na comédia dark Beijos e Tiros de 2005, onde co-estrelou com Robert Downey Jr. e Val Kilmer. Nesse filme ela fez sua primeira, e até agora única, cena de nudez. Mais tarde, ainda em 2005, Michelle foi filmar na China, Itália e Estados Unidos o filme Missão Impossível 3, contracenando com Tom Cruise, ela ganhou o papel para o filme vinte minutos depois do seu teste.

Em 2007, ela estrelou no remake de Antes Só do Que Mal Casado, contracenando com Ben Stiller e Malin Akerman. Ela também estrelou em Medo da Verdade como “Angie Gennaro”, atuando com Casey Affleck, Michelle recebeu vários elogios por seu excelente desempenho como a protagonista feminina nesse filme. Em 2008, ela apareceu como “Hannah” juntamente com Patrick Dempsey em O Melhor Amigo da Noiva e co-estrelou em Controle Absoluto com Shia LaBeouf.