Nata a Pietermaritzburg nel 1991, Thuso Mbedu si afferma nella tv sudafricana e attira l'attenzione internazionale con la serie giovanile Is'Thunzi (2016-2017), che le vale due candidature consecutive agli International Emmy. Barry Jenkins la sceglie come Cora in The Underground Railroad (2021) di Amazon, un ruolo devastante e determinante tratto dal romanzo di Colson Whitehead. Poi si unisce al cast di The Woman King (2022) di Gina Prince-Bythewood accanto a Viola Davis. In pochi ruoli di peso è diventata una delle giovani protagoniste drammatiche più solide del cinema in lingua inglese.