Helberg appare nel film del 2002 Maial College nelle vesti di uno studente. Nel 2004 compie alcune apparizioni nella serie Reno 911! e appare nel film Cinderella Story, nel ruolo di Terry. Nel 2005 ha una piccola parte nella serie Arrested Development e compare nel film Old School. Dal 2006 al 2007 compare nel ruolo di Alex Dwyer nella serie Studio 60 on the Sunset Strip.

Helberg entra a far parte del cast di MADtv nel 2007 nell'ottava stagione, come personaggio secondario; alla conclusione della stagione il contratto non fu rinnovato. Dal 2007 recita nella parte di Howard Wolowitz nella sit-com The Big Bang Theory (dove si diletta anche in imitazioni di divi del cinema) e nello stesso anno appare nel musical Dr. Horrible's Sing-Along Blog nel ruolo di Moist. Nel 2009 appare nel video musicale Diamond Dave di The Bird and the Bee.