Née à Pietermaritzburg en 1991, Thuso Mbedu se fait connaître à la télévision sud-africaine et attire l'attention internationale avec la série jeunesse Is'Thunzi (2016-2017), qui lui vaut deux nominations consécutives aux International Emmy. Barry Jenkins la choisit pour incarner Cora dans The Underground Railroad (2021) d'Amazon, un rôle principal bouleversant tiré du roman de Colson Whitehead. Elle rejoint ensuite The Woman King (2022) de Gina Prince-Bythewood aux côtés de Viola Davis. En quelques grands rôles à peine, elle s'est installée parmi les meilleures jeunes premières du cinéma anglophone.