L'agente du FBI Olivia Dunham est entraînée dans le monde trouble de la "science marginale" après une catastrophe inexplicable, faisant équipe avec un génie excentrique interné, Walter Bishop, et son fils cynique dont il est séparé depuis longtemps, Peter. En enquêtant sur une vague croissante d'événements impossibles, ils affrontent téléportation, contrôle mental, réalités alternatives et horreurs qui brouillent la frontière entre expérience de pointe et cauchemar. Alors que les enquêtes isolées cèdent la place à une mythologie vaste et complexe, le trio met au jour une guerre qui se prépare entre mondes parallèles et la manipulation qui l'a déclenchée. Mariant le frisson glacial du procédural à une profondeur émotionnelle et une science-fiction vertigineuse, la série se mue en un récit poignant sur les pères, les fils et le prix à payer pour jouer à Dieu.