Suite à des problèmes liés à sa dépendance à l'alcool, Sherlock Holmes prend ses distances avec Londres et Scotland Yard. Envoyé à New York, l'enquêteur britannique s'installe à Manhattan, où son richissime paternel l'oblige à cohabiter avec son pire cauchemar : une personne sobre chargée de veiller sur lui. Ancienne chirurgienne promise à un bel avenir, Joan Watson a perdu un patient et sa licence trois ans plus tôt. Ce nouvel emploi est pour elle une nouvelle façon d'aider les autres, et surtout une pénitence qu'elle s'impose. Elle n'imagine pas combien Sherlock est différent de ses autres clients. Celui-ci l'informe aussitôt que, peu importe son expertise, il suivra son propre régime de réhabilitation. Ayant déjà travaillé avec Sherlock par le passé et appréciant son esprit affûté, le capitaine Tobias Gregson, de la police new-yorkaise, l'accueille au sein de son équipe en tant que consultant, pour résoudre des affaires délicates. Watson n'a d'autre choix que suivre son irascible "client" lors de ses investigations. Très vite, ils réalisent l'un et l'autre les avantages que peut leur apporter un tel partenariat...

Watson essaie de pousser Holmes à s'ouvrir à elle en profitant d'une réunion pour anciens drogués, mais celui-ci préfère s'occuper d'une autre affaire : un cambriolage qui a mal tourné et dont il ne tarde pas à prouver qu'il cache en réalité une intention homicide. Holmes trouve vite le cambrioleur avant de se heurter au véritable mystère : la principale suspecte du meurtre est dans le coma depuis trois jours. Quant à sa co-suspecte, sa sœur jumelle, elle jouit d'un alibi en béton. Pourtant, son intuition lui dit que ces deux filles d'un milliardaire défunt ont bien cherché à éliminer leurs rivaux en héritage...

Holmes ressort un de ses vieux dossiers, celui de l'«homme aux ballons», un kidnappeur qui sévit depuis sept ans à New York. Holmes enrage de n'avoir jamais réussi à mettre le criminel hors d'état de nuire. La disparition de la petite Maria Castillon, dix ans, lui donne l'occasion de relever le gant. Un véhicule suspect lui permet de remonter une piste jusqu'à Adam Kemper, qui n'est autre que le premier enfant qu'a enlevé le kidnappeur. Mais Kemper a un problème. Il souffre du syndrome de Stockholm...

Watson est inquiète : Holmes a disparu depuis plusieurs heures. Elle pense qu'il a replongé dans la drogue. En réalité, il a été enlevé. Deux jours plus tôt, Holmes était appelé par un fonds d'investissement pour retrouver l'un de ses directeurs. Le brillant détective n'a eu guère de peine à prouver que l'overdose à laquelle le financier avait succombé était de nature criminelle et que trois autres cas suspects pouvaient être interprétés à la même lumière. En revanche, il n'a pas su se protéger du tueur, qui s'est emparé de lui...

Intrigué par un taux de mortalité anormalement élevé dans un hôpital, Sherlock se rend sur place pour comprendre ce qui se passe. A la morgue, il déduit qu'un homme, apparemment mort d'une crise cardiaque, a été assassiné. La victime, en phase terminale, n'est pas un cas isolé : sur 73 patients en fin de vie, 9 auraient été tués par un «ange de la mort». Watson retrouve une ancienne collègue chirurgienne et utilise ses propres connaissances médicales pour résoudre cette affaire. Par ailleurs, Sherlock cherche à savoir pourquoi Watson a abandonné sa carrière de chirurgienne...

Sherlock s'intéresse au crash d'un petit avion. Trois avocats et le pilote sont morts, mais l'un des passagers était décédé avant l'impact. Par ailleurs, Sherlock peine à convaincre Watson que son père, qui les a invités à dîner, ne se présentera pas au rendez-vous...

Face au mutisme de Sherlock à propos d'Irène, Watson cherche à en savoir plus sur cette mystérieuse femme en se rendant au centre de désintoxication où il a séjourné. Depuis que Watson a fouillé dans son passé, Holmes l'ignore superbement et se saisit d'une affaire : un double homicide montre des similitudes avec des meurtres commis en 1999. Gregson, dont la carrière avait fait un bond après cette enquête, se demande s'il s'agit d'un imitateur ou s'il n'a pas arrêté le vrai coupable...

À l'approche de la fin de son contrat, Joan Watson envisage de trouver un nouveau parrain d'abstinence à Sherlock, mais ce dernier se montre peu coopératif. Tous deux prennent part à l'enquête après qu'une explosion a ravagé les locaux d'une société dirigée par Heather Vanowen. Visiblement, c'est une bombe qui en est responsable. Sherlock Holmes parvient à démontrer que la machine infernale a été programmée voilà quatre ans. Mais qui peut planifier un attentat aussi longtemps à l'avance ?...

Sherlock a la grippe, mais refuse de se laisser aller : il enquête sur le meurtre de Trent Annunzio, professeur d'art asiatique, exécuté d'une balle dans chaque œil, certainement par un professionnel. Le professeur d'université s'avère avoir été un membre très assidu d'un casino clandestin, où il s'adonnait au mah-jong. Les soupçons se tournent vers sa veuve, que la victime maltraitait, et son assistant universitaire...

Sherlock est appelé par Micah Erlich, fabricant de coffre-forts, dont le fleuron, baptisé «Léviathan», installé à la banque des diamantaires de Manhattan, a été forcé. Réputé inviolable, ce coffre-fort n'avait été ouvert de force qu'une seule fois, or les premiers cambrioleurs sont soit en prison, soit morts. Holmes compte bien élucider ce vol mystérieux. Lorsque Joan Watson voit débouler sa mère et son frère à l'improviste, en visite à New York, elle est surprise du soutien que lui apporte Holmes...

Le corps de la directrice d'un hôtel de luxe fréquenté par du personnel diplomatique est retrouvé dans une des vastes machines à laver de l'établissement. Les policiers soupçonnent la femme d'être impliquée dans un réseau de prostitution quand plusieurs jeunes femmes avouent se servir des lieux pour des rencontres tarifées, mais Sherlock trouve une autre piste. Il établit que la victime était à la tête d'un vaste système permettant d'espionner ses clients. Il soupçonne successivement le mari et l'amant de la défunte directrice d'être les coupables. Pendant ce temps, Watson prépare son départ...

Alors que Sherlock et Watson sont sur le point de se séparer, une nouvelle enquête les contraints à collaborer une nouvelle fois : un homme a disparu, laissant derrière lui une grande flaque de sang...

N'ayant pas d'affaire en cours, Holmes renoue avec un groupe de théoriciens du complot en ligne, dont il aime se jouer. Watson continue de le suivre, le temps qu'il se réconcilie avec Gregson. Holmes découvre qu'un des théoriciens pourrait avoir découvert un véritable secret d'Etat. Il aurait été assassiné à cause de ce qu'il n'aurait pas dû lire, et d'autres conspirationnistes ont peut-être subi le même sort. Leur point commun serait un jeu de guerre en ligne, développé par l'armée...

À l'hôpital, alors qu'on le prépare pour une greffe de rein, le tueur en série Martin Ennis s'évade en laissant plusieurs morts derrière lui. Holmes, qui s'ennuyait et passait le temps en résolvant quelques affaires mineures, saute sur l'occasion pour reprendre du service. Il se retrouve à faire équipe avec Kathryn Drummond, une profileuse du FBI qui a écrit un livre sur Ennis. Leur collaboration prend fin quand elle publie un article présentant le profil de Sherlock Holmes lui-même. Cependant, ils continuent de partager leurs hypothèses sur ce que le criminel qu'ils recherchent va faire prochainement...

Watson fait la connaissance de Rhys Kinlan, l'ancien dealer londonien de Sherlock, lorsqu'il fait appel à lui pour retrouver sa fille, qui a été enlevée contre rançon. Holmes soupçonne des fournisseurs dominicains, à qui Rhys aurait volé l'équivalent du montant de la rançon réclamée. Dans cette enquête à haut risque, Watson pressent le risque d'une rechute pour son ami...

Le lieutenant Bell réchappe par miracle à une agression : alors qu'il circulait en voiture, il s'est fait tirer dessus. Bell est persuadé d'avoir été attaqué par un chef de gang tout juste libéré de prison. Lorsque ce dernier est retrouvé sans vie, Bell fait évidemment figure de suspect numéro 1 et l'affaire pend une autre tournure. En parallèle, Sherlock insiste pour que Watson prenne des cours d'auto-défense. Il lui propose également de devenir son associée...

Un philanthrope contacte Holmes pour lui confier une étrange affaire : atteint d'une démence précoce a priori héréditaire, il est pourtant persuadé que quelqu'un lui a inoculé sa maladie. Holmes ne semble pas très intéressé par ce dossier, mais son sens de la déduction est émoustillé lorsque la victime présumée abat son chauffeur sans fournir aucune explication. Holmes accepte aussitôt cette investigation épineuse. Il examine avec soin le cas de sept généticiens suspects. Chacun d'eux possède les connaissances et le matériel nécessaire pour avoir créé la mutation du gène à l'origine de la maladie...

Holmes confie à Watson sa première enquête : une femme a disparu depuis six mois, après avoir annoncé dans une vidéo à son mari qu'elle le quittait. De son côté, Sherlock enquête sur un sombre fait divers évoqué par la disparue dans sa vidéo et concernant une femme poussée sous une rame de métro...

La ville de New York est paralysée par une violente tempête de neige et une coupure de courant généralisée. Malgré ces conditions déplorables, Sherlock et Watson se lancent dans une nouvelle enquête. Un magasin de téléphones portables a été dévalisé et l'agent de sécurité tué. Grâce aux premiers éléments, les deux détectives réalisent que ce braquage n'est qu'une diversion. Le véritable objectif des cambrioleurs était le vol des plans d'un bâtiment très sensible : celui d'une réserve fédérale située dans le New Jersey. Sherlock et Watson sont persuadés que les criminels vont profiter de la désorganisation générale provoquée par la tempête pour mettre leur plan à exécution...

Sherlock est contacté par un de ses indicateurs au sujet d'une affaire délicate : Charles Augustus Milverton, un maître chanteur, menace de diffuser la vidéo du viol d'une adolescente si son père ne lui verse pas une forte somme. L'homme, qui n'en est pas à son coup d'essai, fait vivre un véritable enfer à plusieurs jeunes filles et à leurs proches. Alors que Sherlock et Watson s'approchent discrètement de la maison de Milverton, ils voient un homme masqué s'introduire dans les lieux et tirer sur le maître chanteur. Le tireur parvient à leur échapper. Après ce meurtre, les deux détectives découvrent que Milverton a un mystérieux complice, qui s'apprête à diffuser toutes les vidéos que Milverton détenait...

Depuis sa prison, Sebastian Moran demande à rencontrer Holmes pour lui faire des révélations. Selon lui, la mort récente d'un homme très influent, imputée à une crise cardiaque, serait en réalité un meurtre commandité par Moriarty. Holmes et Watson reprennent l'enquête et remontent la piste d'un autre tueur au service de Moriarty, un certain Daniel Gottlieb, habile à mettre en place des mises en scène complexes destinées à faire croire à des morts accidentelles ou naturelles...

Moriarty contacte Sherlock et lui fait une étrange proposition : il lui demande d'élucider le meurtre d'un mécanicien à Brooklyn, survenu quelques mois auparavant, en échange de quoi il s'engage à répondre à ses questions concernant la mort d'Irène Adler. L'enquête mène Holmes et Watson vers une entreprise de sécurité dirigée par Daren et Katie Sutter. Les sentiments de Holmes l'empêchent de se concentrer, au grand dam de Gregson, qui pressent un danger...

Holmes retrouve Irène Adler, qu'il croyait morte, dans un état de détresse psychologique grave, après qu'elle a été retenue prisonnière par Moriarty. Il confie donc la traque de ce dernier à Watson, le temps qu'il prenne soin de sa compagne. Les souvenirs de sa rencontre avec Irène, il y a deux ans, lors d'une enquête sur un vol de tableaux, le submergent. Il se remémore ces moments où ils sont tombés amoureux, mais aussi sa plongée dans la drogue au moment de sa disparition. Irène, dont l'état s'améliore, lui fait des révélations troublantes. Par ailleurs, Holmes se demande si Watson sera un adversaire à la hauteur du machiavélisme de Moriarty...

Holmes découvre que Irène Adler et Moriarty sont la même personne. Blessé physiquement comme dans son orgueil, il doit utiliser toutes ses ressources pour découvrir le plan de sa Némésis avant qu'il ne soit trop tard.