Diplômée de la célèbre new-yorkaise Juilliard School, Samira Wiley a donc une formation pour les métiers du spectacle. Après plusieurs apparitions furtives à la télévision, elle obtient son premier grand rôle en 2013 en intégrant le pénitencier pour femmes de Litchfield, dans la série de Netflix, Orange Is the New Black. Elle y interprète Poussey Washington, jeune femme impliquée dans des affaires de drogues. Toujours avec un livre entre les mains dans la bibliothèque de la prison, les fans peuvent la suivre dans les quatre premières saisons de la série.

Samira Wailey incarne, en 2017, la détective Mathers. Elle rejoint l'ex-Dick Casablancas de Veronica Mars dans la série décalée Ryan Hansen Solves Crimes on Television, où le comédien Ryan Hansen s'auto-parodie et rejoint un programme de la police de Los Angeles qui mise sur des acteurs pour les aider à élucider des meurtres. Contrainte de travailler avec lui, Jessica Mathers a du fil à retordre.

La même année, elle rejoint le casting de Detroit, réalisé par Kathryn Bigelow. Favori pour les oscars, le film crée la polémique lorsqu'il n'est pas retenu pour obtenir la célèbre statuette. En jouant Vanessa, l'actrice vit au plus près les émeutes de l'été 1967, liées à la ségrégation raciale infligée aux afro-américains.

Cette année 2017 réussit à Samira Wailey. En effet, elle obtient le rôle de Moira dans la série féministe à succès, The Handmaid's Tale : La Servante écarlate. Dans une société dystopique, mise en scène par Bruce Miller, les femmes sont divisées en trois catégories, dont celles des Servantes, dont le rôle est la reproduction. Moira est une amie du personnage principal Offred, incarné par Elisabeth Moss. A l'arrivée de cette dernière dans le centre, elle la prend sous son aile et lui explique tout le fonctionnement.