Patrick est le fils des acteurs Albert Préjean et Lysiane Rey.

Il débute à 13 ans, dans la troupe du cirque Gruss. Il a suivi le cours de Jean Périmony puis celui d'Henri Roland puis s'est inscrit à la Rue Blanche. Il obtient, au Conservatoire national supérieur d'art dramatique de Paris, le 2e prix de comédie moderne et le prix de la critique à l'unanimité.

Au théâtre, il joue dans plus de 80 pièces, entre autres, Le Dindon (Feydeau, 1975), Signé Boris Vian (Boris Vian, 1975), La Puce à l'oreille (Feydeau, 1992) sur une mise en scène de Jean-Claude Brialy au théâtre de la Michodière, Cyrano de Bergerac (Rostand, 1997), rôle pour lequel il est nommé au Molières 1998 du meilleur comédien, Espèces Menacées (Ray Cooney, 2000). De 2005 à 2006 il a joue le rôle du cardinal Alceste au côté de Claude Jade dans Célimène et le cardinal de Jacques Rampal, mise en scène par l'auteur. Il acquiert également sa notoriété en menant une riche carrière au théâtre de boulevard.

On le retrouve aussi à la télévision dans divers téléfilms, mais surtout au cinéma où il travaille sous la direction d'incontournables du métier : Le Cerveau (Gérard Oury, 1969), Peau d'âne (Jacques Demy, 1970), Les Pétroleuses (Christian-Jaque, 1971), Les Mariés de l'an II (Jean-Paul Rappeneau, 1971), Le Mur de l'Atlantique (Marcel Camus, 1971). Il apparaît de plus, en 1982, sous les traits du Maréchal des logis Perlin, dans Le Gendarme et les gendarmettes, aux côtés de Louis de Funès, avec qui il avait joué auparavant en 1968 dans Le Tatoué.

Grande figure du monde du doublage, il prête en outre sa voix pour de nombreux films et dessins animées, il a en partie doublé les acteurs John Lithgow et Steve Martin mais a aussi donné voix au Nabot dans Il était une fois... la Vie, Tigrou dans la saga des Winnie l'ourson, Sylvestre dans Titi et Grosminet et d'autres personnages de dessins animés. Il a aussi fait des doublages pour des publicités comme celle de Sony en 1995 qui démontrait la puissance de la PlayStation.

Il est le père de la comédienne et directrice artistique Laura Préjean, également spécialisée dans le domaine du doublage.

Patrick Préjean est membre de l'Académie Alphonse Allais.