En 1995, il accède à la célébrité avec le rôle de Murray dans la comédie Clueless, d'Amy Heckerling. Le film est un succès et une série télévisée est tirée du film. L'acteur accepte de reprendre son rôle dans cette fiction diffusée de 1996 à 1999, au bout de soixante-deux épisodes.

En 2000, il apparait dans le drame sportif Le Plus Beau des combats.

Parallèlement, il apparait dans quelques épisodes de la série jeunesse Sabrina, l'apprentie sorcière, où il joue le petit ami de l'héroïne. Enfin, il prête sa voix pour le doublage de dessins animés. Il fait également des apparitions dans les clips Sittin' Up in My Room de Brandy Norwood, Santeria du groupe Sublime, Beat It du groupe Fall Out Boy et Chariot de Gavin Degraw.

À la fin de Clueless, il rebondit vers un rôle récurrent dans la série dramatique Felicity. Il y joue Tracy de la moitié de la saison 2 (2000) à la fin de la saison 3 (2001). Il quitte la série pour un rôle régulier dans une nouvelle sitcom Scrubs. Il reviendra dans Felicity pour deux épisodes, dont le dernier.

Il se concentre sur le rôle du Dr Christopher « Chris » Turk durant neuf saisons, de 2001 à 2010. Parallèlement, il participe à des dessins animés, jeux vidéo et clips vidéo. En 2003, il joue aussi dans la comédie romantique Filles de bonne famille.

À la fin de la série, il apparait dans huit épisodes de l'éphémère comédie FCU : Fact Checkers Unit, et fait partie de la distribution du blockbuster de science-fiction Skyline, réalisé par Colin et Greg Strause.

Il tente de retrouver un rôle régulier à la télévision : si la comédie Love Bites est un flop qui disparait de l'antenne au bout de deux épisodes, il décroche un nouveau rôle régulier dans la sitcom, The Exes, pour quatre saisons diffusées de 2011 à 2015. La série est beaucoup moins populaire que Scrubs.

Parallèlement, il fait une courte apparition dans la comédie musicale The Hit Girls, de Jason Moore (2012), puis évolue dans le film d'action Kick-Ass 2 (2013), écrit et réalisé par Jeff Wadlow. Il y prête ses traits au Dr Gravity. Enfin, il retrouve son ami et ancien partenaire de Scrubs, Zach Braff, qui lui confie un petit rôle dans son second film en tant que réalisateur, la comédie dramatique indépendante Le Rôle de ma vie (2014).

Il alterne depuis les petits rôles dans des séries et films.