Musicien classique de formation avant d'être cinéaste, Bertrand Bonello participe aux albums de nombreux artistes tels que Françoise Hardy, Gerald De Palmas ou Carole Laure. Entre 1991 et 1997, il les accompagne durant leurs tournées respectives, tout en signant en parallèle trois courts métrages de fiction (Le bus d'Alice, Juliette + 2 et Qui je suis).

En 1998, Bertrand Bonello réalise son premier long métrage, Quelque chose d'organique, une histoire d'amour tragique portée par Romane Bohringer et Laurent Lucas. Trois ans plus tard, il signe le sulfureux Le Pornographe, portrait d'un réalisateur de films X vieillissant et névrosé. Une demande d'interdiction est faite à l'encontre du film par l'association Promouvoir, qualifiant le film de "porno intellectuel", mais elle ne sera pas suivie. Un début de scandale qui n'empêchera pas le succès du film : mettant à l'affiche Jean-Pierre Léaud et Ovidie, Le Pornographe sera présenté à la Semaine internationale de la Critique Cannoise et au Festival du Cinéma Féminin d'Arcachon. Le thème de l'identité sexuelle poursuit Bertrand Bonello avec Tiresia, portrait d'un transsexuel brésilien. Le film est présenté au festival de Cannes en 2003.

La carrière de Bertrand Bonello se diversifie : professeur à la Fémis, il apparaît comme acteur dans plusieurs films, dont On ne devrait pas exister de HPG. Sa carrière cinématographique lancée ne l'empêche pas de rester fidèle à la musique : il compose les bandes originales de tous ses films et continue à se produire au sein du collectif Laurie Markovitch. Il compose la musique des Petits fils (2004) que réalise Ilan Duran Cohen. En 2007, il réunit ses deux passions avec My New Picture, un projet qui part d'un album de musique, destiné à être décliné sous plusieurs formats (CD, film, projection, etc.).

En 2008, il revient sur la Croisette pour présenter De la guerre à la Quinzaine des réalisateurs. Réflexion sur les combats à mener pour atteindre le plaisir dans nos sociétés modernes, le film est porté par Mathieu Amalric et Asia Argento. Il avait déjà dirigé l'actrice dans son court métrage Cindy, the doll is mine, inspiré de l'univers de la photographe Cindy Sherman. L'œuvre suivante de Bonello continue d'explorer les dessous des industries du sexe. En effet, le film se déroule dans une maison close parisienne du début du 20ème siècle et suit des jeunes prostituées sans repères. Comme à son habitude, le cinéaste français est invité à Cannes. Cette fois, grâce à L'Apollonide, il concourt enfin en sélection officielle, bien qu'il n'y obtienne aucun prix. Aux César 2012, le film est nommé dans plusieurs catégories.

Trois ans plus tard, le metteur en scène retourne sur la Croisette, avec un biopic consacré au célèbre couturier Yves Saint Laurent, qu'il vient de nouveau présenter en sélection officielle. Malheureusement, le film repart bredouille, mais reçoit les éloges des critiques. Le cinéaste revient en 2016 avec Nocturama, thriller relatant des attaques terroristes à Paris par un groupe de jeunes.