Vier neue Assistenzärzte starten in ihren ersten Arbeitstag im Angels Memorial Hospital, dem berüchtigsten Krankenhaus des Landes, mit der größten Auslastung. Bei einem Code Black ist die Notaufnahme völlig mit Patienten überlaufen und kann eigentlich keine weiteren mehr aufnehmen. In den meisten Krankenhäusern kommt dies nur wenige Male im Jahr vor, im Angels Memorial mehrmals pro Woche. Während ihrer Orientierungs-Tour durch die Notaufnahme, werden die Assistenzärzte also gleich ins kalte Wasser geworfen, als ein Notfall nach dem nächsten reinkommt.

Nachdem Christa das Leben einer Frau retten konnte, bittet sie Neal inständig darum eine OP durchführen zu dürfen, welche über die Fortpflanzungsfähigkeit eines Mannes entscheidet. Mario gerät derweil in einen Streit mit einem Hockey Spieler, der seine Krankheit nicht akzeptieren will.

Die Ärzte arbeiten 36 Stunden am Stück in einem Code Black und müssen sich zusätzlich um eine verstörte Mutter kümmern, deren zwei Söhne in einen verheerenden Autounfall verwickelt waren. Mario drängt Angus eine unnötige Operation durchzuführen und gibt diesem dann auch noch die Schuld, als Leanne dahinter kommt.

Der neue Arzt Cole Guthrie verstärkt das chirurgische Team des Angels Memorial Hospital. Der von seinem Vater entfremdete Arzt, gerät mit Leanne wegen ihrer unterschiedlichen Vorgehensweisen aneinander. Unterdessen steckt Christa, die noch immer unter dem Verlust ihres Sohnes zu leiden hat, in einer persönlichen Krise, als sie ein kleines Kind behandeln muss.

Die Ärzte stehen vor einem Rätzel, als eine mysteriöse Krankheit umhergeht, die auch Neals Mutter befällt. Da er sich mit seinem Vater nicht auf eine geeignete Behandlungsmethode einigen kann, kommt es zum Streit. Mario und Angus müssen sich zusammenraufen, um gemeinsam einem Patienten zu helfen, der von einem Stab aufgespießt wurde.

Leanne kämpft mit emotionalen Konflikten, als zwei Polizeibeamte angeschossen werden und sie entscheiden muss, ob sie einen der beiden oder aber den Schützen rettet. Malaya wird von ihrer schwangeren Ex-Freundin um einen Gefallen gebeten, während sich Dr. Guthrie und sein Sohn schmerzvollen Erinnerungen stellen müssen.

Nachdem eine Dame mit ihrem Auto über einen Fußgängerweg gefahren war, tummeln sich die Verletzten in der Notaufnahme. Da die Fahrerin nicht mehr weiß, wie es zu dem Vorfall kommen konnte, versucht Angus ihr mit seinen psychologischen Kenntnissen weiter zu helfen. Christa ist ebenfalls fest entschlossen einer illegalen Immigrantin und ihrem Sohn zu helfen, während Mario sich um einen Patienten kümmert, der sich in einer unangenehmen Situation befindet.

Ein Sturm tobt über LA und bringt die Opfer eines Bootunglücks ins Angels Memorial Hospital. Christa erlebt ihre bisher stressigste Schicht, da sie für alle Notfälle außerhalb der Notaufnahme verantwortlich gemacht wird. Mario, der sich mit einem älteren HIV Patienten anfreundet, wird durch diesen in Gefahr gebracht und es kommt zu Spannungen zwischen ihm und Angus. Malaya versucht passendes Knochenmark für ihre Ex-Freundin zu finden und Leanne lehnt ein Date mit Cole ab.

Ein Mann, der die Hauptrolle des Musicals „The Lion King“ besetzt, wird mit einer Halsentzündung ins Krankenhaus gebracht und erhält eine gefährliche Diagnose, welche bei Leanne einige Erinnerungen an die Oberfläche bringt. Zeitgleich helfen die Ärzte und auch das restliche Ensemble des Musicals, einem 17-jährigen bei der Entscheidung die Lebenserhaltenden Maßnahmen für seinen Vater einzustellen. Zudem behandeln die Ärzte eine Familie, in deren Haus eingebrochen wurde.

Nachdem Jesse eine schwere Herzattacke erlitt, kämpft er nun um sein Leben. Leanne setzt der Zustand ihres besten Freundes sehr zu. Trotz Neals strikter Anweisung, das Krankenhaus nicht zu verlassen, bittet Mario die anderen Assistenzärzte ihn zu decken, so dass er losziehen und den Sohn eines Patienten finden kann. Unterdessen versuchen sich die Ärzte an den neuen Abteilungsleiter zu gewöhnen.

Die Ärzte werden zu einem Massenunfall auf der Autobahn gerufen. Bei dichtem Nebel begeben sie sich selbst in große Gefahr. Im Krankhaus kämpft Jesse mit den Ängsten nach seinem Herzinfarkt, während Carla verheerende Neuigkeiten erhält.

Die Ärzte müssen die Verletzten der Massen-Karambolage in Kategorien einteilen, um dem Chaos am Unfallort irgendwie Herr zu werden. Diejenigen mit geringen Überlebenschancen bekommen eine schwarze Markierung, während die Leichtverletzten zuerst behandelt werden. Leanne wird in jeder Sekunde an den Unfalltod ihrer Familie erinnert und kann keine rationalen Entscheidungen mehr treffen.

Angus steckt in einer Zwickmühle. Sein Bruder, ein bekannter Chirurg mit großem Ego, heuert am Angels Memorial an. Zunächst freut sich Angus darüber, aber die Konkurrenz setzt ihn enorm unter Druck und lässt alte Unsicherheiten wieder aufkeimen. Christas Gefühle für Neal werden immer stärker, was für die Zusammenarbeit der beiden nicht gerade förderlich ist.

Leanne will endlich ihren Frieden mit der Vergangenheit schließen. Deshalb überwindet sie sich, den Mann im Gefängnis zu besuchen, der den Autounfall verursachte, bei dem ihre Familie ums Leben kam. Malaya fühlt sich von ihrem obsessiven Patienten Gordon bedroht, der unter Verdacht steht, eine Reihe von Morden begangen zu haben.

Nach Gordons Gewaltausbruch auf der Station und dem Tod von Gina Perello müssen sich die Ärzte vor der Krankenhausverwaltung rechtfertigen. Besonders, weil Ginas Operation nicht abgesprochen war. Die Stelle der Krankenhausleitung muss jetzt neu besetzt werden, und Leanne erfährt, dass sie auf der Liste der möglichen Kandidaten steht.

Christa lässt sich von Neals Ex-Freundin verunsichern, die nach einem Jahr Freiwilligendienst auf Haiti wieder ins Angels Memorial zurückkehrt. Außerdem stattet ein Football-Star der Station einen Besuch ab: Odell Beckham jr. von den New York Giants will seinen starrköpfigen ehemaligen High-School-Trainer von einer Operation überzeugen, ohne die er nicht überleben wird.

Ein Teenager wird eingeliefert, der behauptet, in einem Ferienlager missbraucht worden zu sein. Um die Wahrheit herauszufinden und dem Jungen zu helfen, muss Christa ihre persönlichen Probleme mit Grace hintenanstellen und mit ihr zusammenarbeiten.

Jesse und seine Schar der Krankenschwestern und Krankenpfleger sind kurz davor, zu streiken, um für ein besseres Gehalt zu kämpfen. Um das zu verhindern, holt sich Leanne Hilfe von Dr. Mark Taylor. Christa erfährt, wie innig die Beziehung zwischen Grace und Neal war, bevor sie sich trennten.