Geboren wurde Lilli Palmer als Lilli Marie Peiser in der damaligen preußischen Provinzhauptstadt Posen. Ihre Eltern waren Alfred Peiser und Rose Lissmann. Lilli hatte noch eine ältere Schwester, die Schauspielerin und Sängerin Irene Prador (1911–1996), und eine jüngere, Hilde Ross (1919–2008), die Tänzerin war. Als Lilli Palmer vier Jahre alt war, zog die Familie nach Berlin-Westend. An dem Haus, in dem sie damals wohnte, befindet sich heute eine Gedenktafel.

Ihre ersten Auftritte erfolgten am Rose-Theater in der Großen Frankfurter Straße, der heutigen Karl-Marx-Allee, nahe Koppenstraße. Im Jahr 1932 begann sie am Hessischen Landestheater Darmstadt. Knapp ein Jahr später verlor sie nach der Machtübernahme der Nationalsozialisten 1933 aufgrund ihrer jüdischen Religionszugehörigkeit ihre Stelle und musste im gleichen Jahr emigrieren. Palmer ging nach Paris und trat mit ihrer Schwester Irene unter dem Künstlernamen Les Sœurs Viennoises in diversen Nachtlokalen auf, um ihren Lebensunterhalt zu verdienen.

Kurze Zeit ging sie nach London, wo sie in dem Film Crime Unlimited die weibliche Hauptrolle übernahm und so ihren ersten Vertrag mit einer englischen Produktionsfirma erhielt. Im Jahr 1936 spielte sie eine Nebenrolle in dem Film Geheimagent von Alfred Hitchcock.

Mit einem Hollywood-Vertrag in der Tasche ging Palmer im November 1945 in die Vereinigten Staaten und spielte dort unter anderem neben Gary Cooper in Fritz Langs Im Geheimdienst und mit John Garfield in Jagd nach Millionen von Robert Rossen.

Der Skandal um die Affäre ihres Ehemanns Rex Harrison mit der Schauspielerin Carole Landis, die Selbstmord beging, beendete zunächst die Hollywood-Karriere des Ehepaars Harrison / Palmer. Allerdings traten beide erfolgreich am Broadway auf, unter anderem auch gemeinsam in der Komödie Bell, Book and Candle (deutsch: Geliebte Hexe) von John Van Druten.

1954 kehrte Lilli Palmer nach Deutschland zurück und wurde zu einem Star des Nachkriegskinos. Sie spielte unter anderem an der Seite von Curd Jürgens und Romy Schneider. Auch in Frankreich, Großbritannien und in den Vereinigten Staaten filmte sie mit namhaften Schauspielern wie Clark Gable, James Mason, Jean Gabin und Charles Boyer. Für ihre Arbeit als Schauspielerin wurde sie mit zahlreichen Preisen ausgezeichnet, darunter mit dem Goldenen Löwen von Venedig und dem Filmband in Gold.

In Deutschland wirkte sie auch in Fernsehfilmen und Fernsehserien mit, so in Der Kommissar (Grau-roter Morgen, 1971) und in Derrick (Johanna, 1974). In zehn Folgen der Familienserie Eine Frau bleibt eine Frau trat sie im Lauf der 70er Jahre an der Seite von Klaus Schwarzkopf auf. Unter dem Namen ihres verstorbenen Großvaters schrieb sie auch einige Geschichten zu dieser Serie.

1974 erschienen ihre Memoiren Dicke Lilli – gutes Kind, die zu einem internationalen Bestseller wurden. Das Buch Der rote Rabe aus dem Jahr 1979 stellt eine Erweiterung dieser Autobiografie dar und schildert eine Dreiecksbeziehung zwischen Palmer, ihrem Lebensgefährten und ihrer besten Freundin. Weitere Bücher sind Umarmen hat seine Zeit (1981), Nachtmusik (1984), Eine Frau bleibt eine Frau (1985) und Wenn der Nachtvogel schreit (postum 1988 erschienen).