Barnes hatte ihren ersten Fernsehauftritt in der Folge „Der Mann, der Lupo besiegte“ der Serie „Ford Theatre“. Sie war in zahlreichen Fernsehserien zu sehen, darunter die ABC/Warner Bros.-Produktionen „77 Sunset Strip“ und „Maverick“, die CBS-Serien „Have Gun – Will Travel“, „What’s My Line“ und das Krimidrama „Richard Diamond, Privatdetektiv“. 1960/61 spielte sie in der Folge „90 Proof Dame“ der Serie „Die Unbestechlichen“ die Frau eines französischen Brandy-Exporteurs.

1958 verkörperte Barnes Kate Henniger an der Seite von Bing Russell und Arthur Space in der Folge „Geisterstadt“ der ABC/WB-Westernserie „Colt .45“ mit Wayde Preston in der Hauptrolle. 1959 spielte sie Lola in der NBC-Krimiserie „21 Beacon Street“.

In den 1960er Jahren arbeitete Barnes für den Produzenten Martin Ransohoff und hatte Gastauftritte in Episoden seiner Fernsehserie „The Beverly Hillbillies“ („Elly Goes to School“ und „The Clampett Look“), wo sie als besonderer Gaststar angekündigt wurde. Von 1965 bis 1966 spielte Barnes in der CBS-Serie „The Trials of O’Brien“ die Ex-Frau von Peter Falk und moderierte 1967 die ABC-Talkshow „Dateline: Hollywood“.

Sie war außerdem in den Anfangsjahren der Syndication-Version von „What’s My Line?“ regelmäßig als Gast in der Talkshow zu sehen. Am 19. Dezember 1972 trat Barnes in der „Merv Griffin Show“ mit Joan Fontaine, Zsa Zsa Gabor und Dan Martino (Gründer der Dan Martino School for Men) auf.

Kurz nach ihrem Studienabschluss zog Barnes nach Los Angeles und unterschrieb einen Vertrag bei Columbia Pictures. Sie wirkte in über 20 Filmen mit. Zu ihren bekanntesten Rollen zählt die der hochnäsigen Gloria Upson in dem Film „Tante Mame“, für die sie eine Golden-Globe-Nominierung als Beste Nachwuchsschauspielerin erhielt. Barnes war die 13. Schauspielerin, die Jane verkörperte, als sie in „Tarzan, der Affenmensch“ an der Seite von Denny Miller als Tarzan zu sehen war.

In Disneys Originalverfilmung von „Ein Zwilling kommt selten allein“ aus dem Jahr 1961 mit Hayley Mills spielte Barnes die Goldgräberin Vicki Robinson, die sich vorübergehend zwischen Maureen O’Hara und Brian Keith drängt. In der Neuverfilmung von 1998 mit Lindsay Lohan verkörperte sie Vicki Blake, die Mutter der kinderfeindlichen Goldgräberin und Verlobten Meredith Blake (Elaine Hendrix). Außerdem wirkte sie in dem Western „The War Wagon“ mit John Wayne und Kirk Douglas mit.

Barnes war zudem als Autorin und Kolumnistin tätig. 1973 erklärte sie dem Zeitungskolumnisten Dick Kleiner, dass sie das Schreiben mochte, weil es „etwas ist, das man selbst macht. Wenn man als Schauspieler einen Oscar oder Emmy gewinnt, muss man sich bei allen bedanken. Wenn man ein Buch schreibt, ist es ganz allein das eigene Werk.“

Sie schrieb ein Buch mit dem Titel „Starting from Scratch“ über Inneneinrichtung und mehrere Romane, darunter „The Deceivers“, „Who Is Carla Hart?“, „Pastora“ und „Silverwood“. Sie verfasste wöchentliche Buchrezensionen für die Los Angeles Times, und ihre Kolumne „Touching Home“ erschien in der Chicago Tribune und im New York News Syndicate.