Der gebürtige New Yorker James Luisi besuchte das St. Francis College in Brooklyn Heights dank eines Basketballstipendiums. Während des Koreakriegs leistete er seinen Wehrdienst in der Armee. Anschließend spielte er eine Saison (1953/54) für die Baltimore Bullets in der NBA. Seine Schauspielkarriere begann auf der Bühne mit ersten Rollen in den Broadway-Musicals „Sweet Charity“ und „Zorba“. Seine frühen Filme waren eher unbedeutend, doch sein muskulöser Auftritt war 1973 in „Ich entkam von der Teufelsinsel“ (Originaltitel: „I Escaped from Devil's Island“) deutlich zu erkennen, in dem er fast immer oberkörperfrei zu sehen war. Später arbeitete er hauptsächlich für das Fernsehen. 1976 teilte er sich einen Daytime Emmy als bester Hauptdarsteller für seine Darstellung von George Washington in dem Fernsehfilm „First Ladies Diaries: Martha Washington“ (1975). Ebenfalls 1976 begann er seine vier Staffeln andauernde Rolle als Jim Rockfords (James Garner) Gegenspieler Lieutenant Chapman in der Fernsehserie „Detektiv Rockford – Anruf genügt“ (Originaltitel: „The Rockford Files“, 1974). 1983 spielte er in der kurzlebigen Serie „The Renegades“ (1983) den Polizisten, der für eine Gruppe von Straßengangmitgliedern zuständig war, die zu verdeckten Ermittlern wurden. Die Serie verhalf Patrick Swayze, der eines der Gangmitglieder verkörperte, zum Durchbruch. Neben Gastauftritten in zahlreichen Fernsehserien war Luisi auch in den Seifenopern „Days of Our Lives“ (1965) und „Another World“ (1964) zu sehen.

In den 1990er-Jahren kehrte er zur Schauspielerei und Regiearbeit am Theater in Los Angeles zurück. Er starb am 7. Juni 2002 an Krebs. Seine Frau, geborene Georgia Phillips, mit der er 41 Jahre verheiratet war, überlebte ihn.