Schon als Schüler entschied sich Erik S. Klein, Schauspieler zu werden. An der Schauspielschule in Dresden erhielt er Unterricht bei Erich Ponto und debütierte noch während des Studiums 1942 im Alter von 16 Jahren an der dortigen Komödie. Es folgten Engagements in Lübeck und Gießen, bis er zur Wehrmacht eingezogen wurde. Nach der Zwangsunterbrechung seiner Karriere durch Kriegsteilnahme und anschließende Gefangenschaft in Belgien begann Erik S. Klein 1947 als jugendlicher Held in Freiberg.

Von Beginn der 1960er Jahre an arbeitete Klein verstärkt auch für Film, Fernsehen und Rundfunk und avancierte hier ebenfalls zu einem gefragten Darsteller. So stand er 1963 für die DEFA-Verfilmung von Nackt unter Wölfen von Frank Beyer in der Rolle des Untersturmführer Reineboth vor der Kamera. 1968 übernahm er die Rolle des Erzählers in Joachim Seyppels Reportage Die exotische Landschaft oder Die Reise in den Spreewald (Regie: Karlheinz Drechsel, Prod.: Rundfunk der DDR). Insgesamt übernahm Erik S. Klein etwa 300 Rollen in Hörspielen. Besonders populär machte ihn 1973 seine Rolle als alleinerziehender Vater in dem Fernseh-Mehrteiler Aber Vati! Für zwei Episoden stand er in der Serie Zur See vor der Kamera. Als Synchronsprecher lieh Erik S. Klein u. a. Philippe Noiret in der DEFA-Fassung von Der Uhrmacher von St. Paul seine Stimme.