Brian Russell De Palma, dessen Familie italienische Wurzeln hat, wuchs in Philadelphia, Pennsylvania und New Hampshire auf. Er begann an der Columbia-Universität in New York, an der er bald Mitglied einer Studententheatergruppe wurde, ein Studium der Physik. Dort begann er, sich mit Film zu beschäftigen und erste Kurzfilme zu drehen. Er brach das Physikstudium ab und wechselte als einer der ersten männlichen Studenten an das Sarah Lawrence College in Bronxville, welches einen Schwerpunkt in darstellender Kunst hatte. Ein Stipendium verschaffte ihm der 16-mm-Film Wotan’s Wake (1962). Mitte der 1960er Jahre entstand sein erster Spielfilm The Wedding Party, der aber erst 1969 veröffentlicht wurde.

In seinen Filmen geht es um Spannung, Mord, Besessenheit und psychische Störungen. Immer wiederkehrende Themen und Motive in seinen Filmen sind Voyeurismus und Überwachung, Doppelgänger, multiple Persönlichkeiten und Gewalt.

Filmtechnisch ist De Palma vor allem durch den ausgiebigen Einsatz der Steadicam bekannt. Der sog. „Establishing Shot“ in Spiel auf Zeit führt beispielsweise mit nur einer, sehr elaborierten Kamerafahrt das gesamte Ensemble der Akteure ein. Eine ähnlich lange Kamerafahrt sieht man auch in seinem Film Mein Bruder Kain. De Palma hat als Erster den Split Screen als spannungserzeugendes filmtechnisches Mittel konsequent benutzt und auf diese Technik immer wieder zurückgegriffen (vgl. z. B. Sisters und Femme Fatale).

Seinen ersten großen Erfolg feierte de Palma 1976 mit dem Horrorthriller Carrie – Des Satans jüngste Tochter, der auf dem Buch Carrie von Stephen King basiert. In den folgenden Jahren drehte er eine Reihe von weiteren Thrillern. Große Erfolge bei Kritik und Publikum feierte er vor allem mit den zwei Gangsterfilmen Scarface und The Untouchables – Die Unbestechlichen Mitte der 1980er Jahre und 1996 mit Mission: Impossible. De Palma wurde zwischen 1981 und 2001 allerdings auch fünfmal für die Goldene Himbeere als schlechtester Regisseur des Jahres nominiert. Nach der Verfilmung des James-Ellroy-Romans Die schwarze Dahlie im Jahr 2006 machte De Palma mit Redacted (2007) wieder auf sich aufmerksam. Die Geschichte vom Alltag eines amerikanischen Grenzpostens im Irak, der mit der Vergewaltigung und Ermordung eines irakischen Mädchens und dessen Familie konfrontiert wird, füllte der Filmemacher mit Material aus Videobildern, Überwachungskameras und Material aus YouTube und iChat auf. Redacted feierte seine Welturaufführung auf den 64. Filmfestspiele von Venedig, wo er im Wettbewerb um den Goldenen Löwen vertreten war und als Mitfavorit gehandelt wurde. Zwar ging der Hauptpreis an Ang Lee (Gefahr und Begierde), doch wurde De Palma mit dem Silbernen Löwen für die beste Regie bedacht.

2012 stellte De Palma die Arbeit an Passion fertig, ein Remake des französischen Thrillers Liebe und Intrigen. Der Film mit Rachel McAdams, Noomi Rapace, Paul Anderson und Karoline Herfurth erhielt im selben Jahr eine Einladung für den Wettbewerb der 69. Filmfestspiele von Venedig und kam am 2. Mai 2013 in die deutschen Kinos.